Nace en Huacllán, en Ancash, el 10 de enero de 1887, Es trasladado a Lima, estudió en el Colegio de Nuestra Señora de Guadalupe, terminando sus estudios en 1904. Al año siguiente ingresó a la sección de matemáticas de la Facultad de Ciencias de la Universidad de San Marcos, obteniendo en 1906 la contenta de bachiller y optando por dicho grado en ciencias en 1907.

Antúnez de Mayolo viaja a estudiar ingeniería al Instituto Electrotécnico de Grenoble. Graduado en 1909 de Ingeniero Electricista y diplomado en Química Industrial y Electroquímica, Antúnez de Mayolo culmina su estancia en Europa efectuando prácticas en talleres de electricidad en Basilea, Suiza, y viajando entre 1910 y 1911 por diversos países aprendiendo el funcionamiento de plantas eléctricas, visitando plantas electrosiderúrgicas en Italia, Francia, Alemania y Suecia e informándose de las tecnologías de producción de acero, de fertilizantes y de salitre.

En 1912 Antúnez de Mayolo, estudia en New York un curso de electricidad en la Universidad de Columbia, en donde conoce a la noruega Lucie Ryning, con quien se casa, regresando al Perú en diciembre de ese mismo año. Llegado al Perú le proponen un cargo al servicio del Estado pero no lo encuentra interesante, lo rechaza y viaja a su tierra natal con su nueva esposa, donde decide explorar el cercano Cañón del Pato en Ancash.

Su exploración tenía por objetivo examinar la posibilidad de instalar allí una central hidroeléctrica aprovechando el fuerte caudal del río Santa. De regreso en Lima intenta desarrollar el proyecto de una hidroeléctrica en dicho Cañón, pero el Gobierno de entonces lo considera inviable. Para entonces, Antúnez de Mayolo formó una compañía denominada Compañía Hidroeléctrica del Cañón del Pato que, sin embargo, debe desactivar ante la imposibilidad de llevar adelante el proyecto. En 1914 entra a trabajar en la empresa minera Huallanca, dedicado a los trabajos eléctricos de la compañía.

En 1916 ingresa a la Escuela de Ingenieros como profesor de Física, Tracción Eléctrica y Centrales Hidroeléctricas, cursos que tendría a su cargo hasta 1943. Pasa a laborar en las Empresas Eléctricas Asociadas, encargándose particularmente del desarrollo del servicio eléctrico interconectado con el Callao, así como del diseño del alumbrado para las celebraciones del Centenario de la Independencia del Perú en 1921.

En 1923 desarrolla las ampliaciones de las centrales de Chosica y Yanacoto y, con la tesis “Teoría cinética del potencial newtoniano”, se doctoró en ciencias matemáticas en la Universidad de San Marcos y pasó a trabajar en la compañía Latinalux. Durante los últimos años de la década de 1920 analizó diversas corrientes fluviales de los Andes peruanos con el propósito de determinar su potencial de generación de energía eléctrica, entre ellas la de los ríos Vilcanota, Mantaro y Chamaya, recorriendo el Perú extensamente.

Realiza estudios sobre temas astronómicos, especialmente sobre el sistema solar y la gravitación planetaria. Sobre este último tema publica varios libros a lo largo de su vida, de rigurosa especulación científica pero con sugerentes connotaciones filosóficas En 1931 se presentó como candidato a diputado por Huari al Congreso Constituyente de ese año, pero al anularse las elecciones por convulsiones políticas, retiró su candidatura.

En 1933 ingresa a la Escuela de Artes y Oficios como profesor de los cursos de Electricidad Aplicada e Industrial. Veinte años después de haber presentado sus primeros estudios para la hidroeléctrica del Cañón del Pato, el Gobierno de Manuel Prado en 1943 decide finalmente la construcción de dicho proyecto y nombra a Santiago Antúnez de Mayolo como asesor técnico.

En 1953 es elegido Decano de la Facultad de Química de la Universidad de San Marcos, cargo que ocupa hasta 1960 en que se jubila de la enseñanza universitaria, tras haber contribuido a la formación de muchas generaciones en los temas de electricidad y física.

El 7 de enero de 1957 se inaugura finalmente la Central Hidroeléctrica del Cañón del Pato. En 1964 publica un importante estudio titulado Materia y Gravitación y, un año después, un conjunto de investigaciones sobre las culturas Chavín y Tiahuanaco que revelan la amplitud de sus intereses intelectuales. Debido en gran medida a sus estudios y labores de divulgación se inauguran, en años subsiguientes, las centrales de Machu Picchu y del Mantaro. Inauguración de la Central Hidroeléctrica del Cañón del Pato de “Hidroeléctrica del Mantaro, el arte de hacer luz”. Diseño de la Central Hidroeléctrica del Cañón del Pato, de “Hidroeléctrica del Mantaro, el arte de hacer luz”.

En 1966 el Congreso de la República le confiere la Medalla de Comendador por su infatigable labor por el desarrollo de la tecnología de la hidroelectricidad y, en general, de las ciencias en el Perú.

Fallece en Lima el 20 de abril de 1967